PENDAHULUAN

Paru-paru akan senantiasa terpajan oleh oksidan-oksidan yang berasal endogenik maupun eksogenik sekalipun terdapat mekanisme yang melindunginya yaitu sistem antioksidan baik yang enzimatik maupun yang non enzimatik. Stres oksidatif terjadi bila terdapat ketidak imbangan antara oksidan dan antioksidan, dimana oksidan lebih tinggi.1 Setiap saat berbagai jenis polutan yang terdapat di udara masuk ke dalam sistem pernapasan antara lain zat-zat biologi (bakteri, virus, polen), fisis (berbagai macam debu, bubuk, asbes, ion-ion radiasi) atau bahan kimia seperti sulfur dioksida (SO2), nitrogen dioksida (NO2) karbon monoksida (CO), timbal (Pb), ozon (O3) dan asap rokok.1

Mekanisme pertahanan paru untuk mengatasi berbagai polutan tersebut adalah dengan reaksi bersin, batuk, mengeluarkan mukus yang dikeluarkan oleh sel goblet, sistem mukosiliar serta makrofag alveolar.2 Selain dari luar, radikal bebas juga diproduksi didalam paru akibat aktiviti fagosit, makrofag alveolar (MA) dan neutrofil. Jumlah MA di saluran napas bawah meningkat pada perokok dan secara spontan mengeluarkan oksidan, aktiviti MA juga penting sebagai sumber penghasil NO yang berperan pada kerusakan jaringan paru (gambar 1).3



Gambar 1. Sumber oksidan dari lingkungan dan metabolisme tubuh3

Respons inflamasi akibat oksidan melibatkan berbagai sel inflamasi dan mediator inflamasi (leukotrien, prostaglandin, platelet activating factor (PAF), reactive oxygen spesies (ROS), kemokin, sitokin, growth factor, endotelin, neuropeptidase dan protease.3,4 Pajanan asap rokok atau bahan berbahaya menyebabkan inflamasi paru dengan bertambahnya sel neutrofil, makrofag dan limfosit T CD8+ pada dinding jalan napas dan parenkim paru. Inflamasi pada paru akan mengakibatkan stres oksidasi dan beberapa protease dikeluarkan oleh neutrofil seperti neutrofil elastase (NE), kaptensin G dan protease 3 mengakibatkan kerusakan parenkim berupa elastolisis yaitu hilangnya daya elastik paru sedangkan protease 3 dan NE mengakibatkan hipersekresi mukus.2,5

Asap rokok dan stres oksidatif menyebabkan proses inflamasi yang menyebabkan peningkatan histoneacetyltransferase (HAT) sehingga terjadi ketidakseimbangan antara histonedeacetylase (HDAC) dan acetylase. Mekanisme ini menjadi dasar memahami regulasi gen inflamasi yang teraktivasi pada berbagai penyakit inflamasi. Histonacetylase berhubungan dengan peningkatan ekspresi gen inflamasi yang akan dihambat oleh aktiviti HDAC. Faktor transkripsi proinflamasi misalnya natural killer kaffa B (NF-kB) yang teraktivasi akan berikatan dengan DNA dan berinteraksi dengan molekul koaktivator misalnya cyclic binding protein (CBP) dan p300/CBP-associated factor (PCAF). Asetilasi memungkinkan kromatin bertransformasi dari bentuk tidak aktif/ tertutup menjadi bentuk aktif/ terbuka (gambar 2).6,7



Gambar 2. Stres oksidasi dan ekspresi gen proinflamasi3

PEMBAHASAN

Oksidan dan patogenesis pada penyakit paru obstruktif

Kelainan paru yang disebabkan oleh ROS antara lain penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), asma, emfisema, fibrosis kistik, adult respiratory distress syndrome (ARDS), idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), pulmonary reperfusion injury, silikosis, asbestosis fibrosis karena xenobiotik.2

Pada PPOK terjadi aktivasi neutrofil, makrofag, eosinofil, dan epitel bersama-sama ROS, NO2, asap rokok, ozon dan beberapa oksidan lainnya  sehingga terbentuk stres oksidatif yang mengakibatkan peningkatan respons inflamasi.

Respons inflamasi terjadi melalui berbagai jalan antara lain reaksi langsung dan tidak langsung antara ROS dan oksidan pada sel saluran napas, terhadap berbagai sel inflamasi seperti interleukin (IL)-8, tumor necrosis factor-a (TNF-a), matrix mettaloproteinase (MMP)-9, mitogen activated protein (MAP).2 Setijadi dkk.8 dalam penelitiannya terhadap 24 pasien perokok dan bukan perokok ditemukan korelasi kuat antara jumlah makrofag, neutrofil dan kadar MMP-9 pada cairan kurasan bronkoalveolar perokok. Pada asma, inflamasi saluran napas berhubungan dengan peningkatan inducible nitric oxide synthase (iNOS) dan membran oksidase sehingga membuat superoksid, dan nitric okside secara cepat membentuk peroksinitrit yang mengakibatkan kerusakan jaringan dan respons inflamasi.

Pasien dengan emfisema, terjadi pelepasan NE sesuai dengan meningkatnya reaksi oksidan sehingga protein jaringan tidak terkontrol dan terjadi kerusakan struktur matriks alveolar. Zat-zat yang berbahaya tidak hanya mengakibatkan degradasi kolagen tetapi juga mengakibatkan hambatan terhadap protease seperti a1-antitripsin.2 Pada pasien fibrosis kistik, terjadi peningkatan neutrofil 100-1000 kali dibanding orang normal. Pasien ARDS, terjadi kerusakan jaringan paru karena interaksi antara neutrofil dengan endotel vaskular paru dan pada pemeriksaan saat ekspirasi didapatkan konsentrasi H2O2 yang tinggi. Pemeriksaan kurasan bronkoalveolar (BAL) pasien ARDS, asbestosis dan IPF didapatkan hasil yang hampir sama yaitu peningkatan makrofag alveolar relatif 40% dan peningkatan absolut neutrofil 80%.2

Peranan antioksidan Seperti organ tubuh yang lain sistem pernapasan an mempunyai berbagai sistem pertahanan terhadap stres oksidatif yaitu sistem enzimatik dan non enzimatik. Pertahanan enzimatik antara lain superoxidismutase (SOD), katalase, glutation peroksidase / reduktase sedangkan sistem nonenzimatik antara lain vitamin E, asam askorbat, asam urat, karoten, thiols (N-acetylcystein), ubikuinon, transferin, albumin (gambar 3).1 Berbagai aktiviti antioksidan antara lain menurunkan konsentrasi oksigen lokal, menetralkan aktiviti radikal bebas, menetralkan peroksida dengan memblok aktiviti radikal bebas, menghambat reaksi terbentuknya lipoperoksidasi.

Peran antioksidan golongan thiol seperti erdostein, NAC, sistein adalah membantu memudahkan glutathione (GSH) melintasi membran sel. Glutathion berfungsi dalam reaksi biokimia dalam metabolisme H2O2 atau peroksida lainnya.

Erdostein merupakan salah satu obat pilihan pada penyakit paru obstruktif yang memiliki fungsi mukolitik, anti inflamasi, antiadesi bakteri dan antioksidan.5 Penelitian pada manusia dan hewan menunjukkan bahwa erdostein dapat memperbaiki viskositi, elastisiti dan komposisi biokimia mukus, meningkatkan bersihan mukosiliar serta mengurangi hipersekresi mukus dan volume ekspektoran. Penelitian invitro menunjukkan bahwa erdostein dapat menghambat adesi bakteri sehingga konsentrasi antibiotik lokal lebih tinggi dan pertumbuhan bakteri dapat ditekan lebih efektif.

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa erdostein memiliki kemampuan untuk meningkatkan produktiviti pada pasien PPOK. Metabolit aktif erdostein setelah diabsorbsi akan membentuk sulfhidril (SH) yang berfungsi memotong ikatan disulfid dalam glikoprotein mukus, selanjutnya menurunkan viskositi dan elastisiti mukus sehingga memudahkan transpor dan bersihan mukosiliar.5

Penelitian pada hewan dan manus ia menunjukkan bahwa erdostein dapat mengatur produksi mukus dan transpor trakeobronkial serta memiliki efek langsung pada pergerakan silia.2 Mohanty dkk.4 mendapatkan pada hari ketiga pemberian erdostein terjadi perubahan nyata volume dan viskositi sputum. Widiyawati dkk.9 memberikan terapi terhadap 46 orang pasien PPOK selama 5 hari dengan NAC infus 1200 mg/hari (grup I), infus 600mg/hari (grup II) dan placebo grup III. Hasil yang didapatkan pada pemberian NAC dosis tinggi jangka pendek terjadi perubahan klinis pasien PPOK eksaserbasi akut tetapi tidak terdapat perubahan nilai Creactive protein (CRP). Subrata,10 menggunakan dosis tinggi NAC 3x600mg pada pasien Interstitial Pulmonary Fibrosis selama 1 tahun dibanding dosis rendah (=600mg/hari) NAC dosis tinggi lebih efektif dalam menangani inflamasi, stres oksidatif dan perbaikan klinis.

Gambar 3. Sistem oksidan-antioksidan di paru1

Hasil ini sama seperti IFIGENIA multisenter studi secara acak tersamar ganda pada pasien IPF dengan terapi standar prednison, azathioprine ditambah NAC 3x600mg terjadi peningkatan kapasiti vital, difusi kapasiti CO dibanding pasien yang hanya diberi terapi standar tanpa NAC.10

Penelitian Rahmawati dkk.11 di Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI/ RS Persahabatan terhadap 90 pasien PPOK yang diberi erdostein 300mg dua kali setiap hari selama 7 hari, hasil yang didapat 15,2% mengalami perbaikan respons klinis, penampakan sputum dan viskositi lebih baik dibanding plasebo tetapi tidak mencapai kemaknaan statistik karena sampel kurang banyak.

Penelitian lain di tempat yang sama oleh Isbaniah dkk.12 terhadap 120 pasien PPOK dengan memberikan pada ketiga kelompok dengan antibiotik siprofloksasin 500 mg dua kali setiap hari ditambah imunomodulator Echinacea purpura (EP) kelompok (I), antibiotik dan EP ditambah vitamin, Se, Zn kelompok (II) dan placebo (hanya antibiotik) kelompok (III). Hasil yang didapat pada pasien yang mendapatkan EP ditambah vitamin C, Se dan Zn terjadi penurunan gejala dan lama eksaserbasi serta aktivitas antiinflamasi. Imansyah dkk,13 di tempat yang sama memberikan Ubiquinon terhadap 30 pasien PPOK dengan dosis 60mg dua kali setiap hari selama 12 minggu.

Hasil yang didapatkan terjadi penurunan kadar asam laktat, meningkatkan toleransi latihan dan kualiti hidup, menurunkan eksaserbasi tetapi tidak dapat meningkatkan kapasiti ventilasi, peningkatan PaO2 dan penurunan PaCO2. Ubiquinon (CoQ10) berfungsi sebagai transduksi energi biologi dan antioksidan, kadar CoQ10 serum menurun pada pasien PPOK. Pemberian CoQ10 mempunyai efek yang menguntungkan pada metabolisme energi otot pasien penyakit paru kronik yang mengalami hipoksemi saat istirahat dan atau saat aktivitas.

Nuclear erythroid 2p45 related factor 2 (NRF2) adalah suatu faktor transkripsi, mediator respons stres oksidasi dengan mengatur gen lebih dari 100 antioksidan dan enzim sitoprotektif. Pada pasien PPOK mungkin terjadi penurunan aktiviti NRF2 dan berkurangnya faktor transgenik yang lebih berat pada emfisema serta inflamasi kronik, karena pada studi memberikan pajanan asap rokok kronik pada mencit sebagai model PPOK terjadi penurunan aktiviti NRF2 serta inflamasi kronik daripada mencit yang tidak terpajan.14

Penanda stres oksidasi meningkat pada pasien PPOK dan secara epidemiologi serta penelitian terhadap binatang mengindikasikan bahwa antioksidan dapat mencegah kerusakan paru akibat efek asap rokok maka pemberian antioksidan menguntungkan dan efektif pada pasien PPOK.7

Penelitian terhadap 162 PPOK perokok sehat dan stabil serta PPOK eksaserbasi, tidak didapatkan korelasi bermakna antara kadar malonylaldehyde (MAD) dan eritrosit aktiviti superoxidesmutase (SOD) dengan VEP1. hal ini mengindikasikan bahwa terdapat faktor lain disamping keseimbangan oksidan-antioksidan yang mengakibatkan penurunan VEP1 pada pasien PPOK.15

KESIMPULAN

Antioksidan ada dua bentuk yaitu enzimatik dan non enzimatik. Peran antioksidan pada penyakit paru obstruktif antara lain menurunkan konsentrasi oksigen lokal, menetralkan aktiviti radikal bebas, menetralkan peroksida dengan memblok aktiviti radikal bebas, menghambat reaksi terbentuknya lipoperoksidasi. Peran antioksidan golongan thiol seperti erdostein, NAC, sistein adalah membantu memudahkan glutathione (GSH) melintasi membran sel sehingga memperbaiki viskositi, elastisiti dan komposisi biokimia mukus, meningkatkan bersihan mukosiliar serta mengurangi hipersekresi mukus, volume ekspektoran dan sebagai anti inflamasi.

Referensi
1. MacNee W. Treatment of stable COPD : antioxidants. Eur Respir Rev 2005;14:94: 12-22
2. Braga PC. Oxidative stress: Respiratory disease and thiol compounds.1th ed. Milan: Grafiche Pacini, 2006.p.9-77.
3. Kirkham P, Rahman I. Oxidative stress in asthma and COPD: Antioxidants as a therapeutic strategy; J Pharmacology & Therapeutics 2006: 476 – 94.
4. Mohanty KC, Thiappanna G, Singh V, Mancini C. Evaluation of efficacy and safety of erdostein in patients affected by exacerbation of chronic bronchitis and receiving ciprofloxacin as basic treatment. Journal of Clinical Research 2001;4:35-9.
5. Anthonisen NR, Connett JE, Murray RP. Smooking and lung function of lung health study participants after 11 years. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:675-9.
6. Barnes PJ, Addock IM, Ito K. Histoneacetylation and deacetylation: importance in inflammatory lung disease. Eur Respir J 2005 ;25:552-63.
7. Foronjy R, Wallace A, D’ArmientoP J. The pharmacokinetic limitations of antioxidant treatment for COPD.J Pulm Pharm & Therapeutics 2008: 370–9.
8. Setijadi AR, Suradi, Suryanto E, Yunus F. Korelasi antara jumlah makrofag, neutrofil dan kadar enzim MMP-9 pada cairan kurasan bronchial perokok. J Respir Indo 2007:43-7.
9. Widiyawati IN, Suradi, Suryanto E, Yunus F. Peran N-Acetylcysteine dosis tinggi jangka pendek pada perubahan klinis dan kadar C-Reactive Protein penderita PPOK eksaserbasi akut di RSUD Dr. Moewardi Surakarta.J Respir Indo 2007:186-96.
10. Subrata G. High dose N-Acetylcysteine for Interstitial Pulmonary Fibrosis. Presented at: 13TH Congress of APSR & 2nd Joint Congress of APSR/ACCP. Queen Sirikit National Convention Center, Thailand, Bangkok 19-22 November 2008.
11. Rahmawati I, Mangunnegoro H, Yunus F. Peran erdostein pada PPOK eksaserbasi yang mendapatkan levofloksasin, evaluasi efikasi dan keamanan.J Respir Indo 2007:85-90.
12. Isbaniah F, Wiyono WH, Yunus F, Setiawati S, Totzke U, Verbruggen MA. Echinacea purpurea along with zinc, selenium and vitamin C to alleviate exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease : results from a randomized controlled trial. J of Clin Pharm and Ther 2010: 1-9
13. Imansyah B, Yunus F, Wiyono WH. Efek pemberian UBIQUINON pada penyakit paru obstruktif kronik. J Respir Indo 2008:206-18.
14. Sussan TE, Rangasamy T, Blake DJ, Malhotra D, El-Haddad H, Bedja D et all. Targeting Nrf2 with the triterpenoid CDDO imidazolide attenuates cigarette smoke-induced emphysema and cardiac dysfunction in mice. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106(1):250-5.
15. Hanta I, Kocabas A, Canacankatan N, Kuleci S, Seydaoglu G. Oxidant–Antioxidant Balance in Patients with COPD. Lung 2006:51–5.

Wiwien Heru Wiyono
Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI/
RS Persahabatan, Jakarta

#Dexa Medica April 2012

loading...