Abstrak

Pengendalian Perubahan merupakan elemen yang paling kritis pada Sistem Manajemen Mutu di industri farmasi. Pedoman CPOB dengan jelas mewajibkan Industri Farmasi untuk menerapkan Prosedur Pengendalian Perubahan yang efektif pada pembuatan obat. Prosedur Pengendalian Perubahan yang tidak memadai menyebabkan risiko tinggi terjadinya ketidak sesuaian mutu produk yang dihasilkan. Protap tentang Pengendalian Perubahan dan dokumen-dokumen lain yang terkait dengan Pengendalian Perubahan harus disiapkan dengan cermat dan diterapkan dengan benar.

Usulan perubahan hendaklah didasarkan pada pertimbangan ilmiah dan setiap usulan harus terlebih dahulu dikaji secara mendalam sebelum memperoleh persetujuan. Diberikan beberapa contoh perubahan dan kajian yang harus dilakukan.

Kata kunci: Pengendalian Perubahan-pengkajian- dokumentasi

PENDAHULUAN

Industri Farmasi merupakan industri yang dinamis, perubahan merupakan hal yang konstan terjadi yang tidak dapat dielakkan. Banyak faktor yang mengharuskan industri farmasi melakukan perubahan, misalnya :

1. Faktor Ekonomi, untuk meningkatkan kinerja industri farmasi :
a. Untuk meningkatkan daya saing.
b. Untuk melaksanakan penghematan biaya, meningkatkan efisiensi.
c. Untuk revitalisasi kegiatan yang tidak berkembang.
d. Perbaikan kegiatan produksi/operasi
e. Pengurangan risiko bahaya,
f. Penyesuaian diri dengan kebutuhan konsumen.

2. Faktor Peraturan, misalnya kaitannya dengan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB).
Sifat CPOB adalah dinamis, yang selalu berkembang mengikuti perkembangan ilmu pengetahuan dan teknologi untuk meningkatkan perlindungan kepada konsumen. Persyaratan penerapan CPOB juga selalu berubah cenderung lebih ketat.

3. Perubahan yang ada kaitannya dengan peningkatkan keselamatan kerja karyawan yang bekerja di industri farmasi dan keselamatan masyarakat di sekitar industri farmasi dari pengaruh buruk yang ditimbulkan oleh kegiatan yang dilakukan oleh industri farmasi.

4. Perubahan pada perangkat lunak yang digunakan di industri farmasi.
5. Perubahan-perubahan standar yang diterapkan di industri farmasi (standar nasional atau standar internasional)

PENGENDALIAN PERUBAHAN

Industri Farmasi mempunyai kewajiban untuk menjaga kegiatannya selalu di bawah kendali dan harus mengendalikan kualitas produknya. Pengendalian yang baik juga merupakan pengendalian bisnis yang baik, karena dapat memberikan hasil produk yang konsisten dalam kualitas dan kuantitas, meminimalkan kegagalan produksi, fasilitas dan proses selalu dalam kondisi yang baik.

Pengendalian Perubahan adalah suatu fungsi manajemen dan merupakan elemen yang kritis (rawan) dalam Sistem Manajemen Mutu di Industri Farmasi, Departemen Pemastian Mutu (Quality Assurance) adalah departemen yang biasanya ditugaskan sebagai penanggung jawab Pengendalian Perubahan di Industri Farmasi karena Pengendalian Perubahan merupakan aspek yang penting dalam penerapan Pemastian Mutu (Quality Assurance) di Industri Farmasi.

Pengendalian perubahan merupakan tuntutan CPOB yang difokuskan pada pengelolaan perubahan untuk mencegah konsekuensi yang tidak diharapkan berkaitan dengan mutu obat yang dihasilkan. Pengendalian Perubahan merupakan suatu sistem yang formal di mana pimpinan beberapa departemen (Tim Pengendalian Perubahan) mengkaji usulan perubahan atau mengkaji perubahan yang terjadi yang mungkin mempengaruhi status validasi suatu fasilitas, sistem, peralatan atau proses. Tujuan Pengendalian Perubahan adalah untuk menetapkan tindakan yang memastikan dan mendokumentasikan bahwa sistem tetap terjaga dalam keadaan tervalidasi.

Pada Pengendalian Perubahan tersedia prosedur tertulis yang merinci langkah yang diambil jika ada usul perubahan terhadap :
1. Bahan awal,pemasok bahan awal
2. Komponen produk dan pemasok komponen produk,
3. Peralatan proses,
4. Lingkungan kerja, fasilitas, sarana atau perubahan lokasi pabrik,
5. Metode Pembuatan,
6. Metode Pengujian,
7. Proses Pembersihan
8. Perubahan pada Stabilitas (masa edar, parameter pengujian dll)
9. Perubahan pada Bahan Pengemas (pemasok,disain,kemas primer).
10. Perubahan pada Dokumen (protap, spesifikasi bahan awal, spesifikasi bahan kemas, spesifikasi pengendalian dalam proses (In Process Control) , Prosedur Pengolahan Induk dll).

Prosedur Pengendalian Perubahan hendaklah memastikan bahwa data pendukung cukup menunjukkan bahwa :
1. Proses yang diperbaiki akan menghasilkan produk sesuai dengan mutu yang diinginkan,
2. Konsisten dengan spesifikasi yang telah ditetapkan

Semua usulan perubahan yang mempengaruhi mutu produk atau reprodusibilitas proses hendaklah diajukan secara resmi oleh personil/ departemen yang mengajukan usulan perubahan dengan mengisi formulir usulan perubahan yang telah disediakan untuk maksud tersebut dan ditandatangani. Tim Pengendalian Perubahan melakukan pengkajian kemungkinan dampak perubahan fasilitas, sistem dan peralatan terhadap produk termasuk melakukan pengkajian risiko, menentukan kemungkinan kebutuhan untuk melakukan validasi dan kualifikasi ulang.

PENANGANAN PERUBAHAN

Di dalam melaksanakan penanganan perubahan, dilakukan dengan beberapa langkah berikut:

1. Identifikasikan perubahan yang potensial.
Perlu dipastikan di sini, apakah perubahan ini merupakan persyaratan peraturan dan signifikansi dari perubahan apakah akan memperbaiki mutu, proses atau mengurangi biaya?

2. Catat perubahan yang diusulkan dalam format tertentu.
Disediakan Format yang sesuai dengan Protap Pengendalian Perubahan. Format tersebut sudah disetujui pejabat yang berwenang dan masih berlaku (terkini).Isian pada format menguraikan dengan jelas dan objektif usulan perubahan berikut alasannya.

3. Berikan alasan ilmiah yang lengkap tentang usulan perubahan berikut bukti dari data yang lampau, data penunjang berupa data teknis yang baru.

4. Persetujuan dari Pejabat yang berwenang.
Usulan perubahan diedarkan kepada pejabat yang bersangkutan (anggota Tim Pengendalian Perubahan) untuk dilakukan evaluasi. Usulan perubahan dievaluasi berdasarkan pertimbangan :
a. Persyaratan Peraturan
b. Kelayakan secara teknis.
c. Kaitannya dengan persyaratan CPOB dan persyaratan mutu.
d. Efektivitas Biaya

5. Lakukan perubahan pada dokumen yang diperlukan. Untuk ini perlu dilakukan :
a.Identifikasi dokumen yang diperlukan.
b.Lakukan perubahan dokumen untuk mengimplementasikan perubahan.
c.Distribusikan dokumen hasil perubahan dan tarik dokumen yang lama

6. Lakukan Pelatihan-pelatihan Karyawan.
Diberikan pelatihan kepada personil yang menangani/ terlibat pada sistem. Hasil pelatihan dicatat dan didokumentasikan.

7. Laksanakan Perubahan :
Karyawan yang menangani/ terlibat dalam sistem melaksanakan pekerjaan dengan mengikuti instruksi/dokumen yang sudah direvisi dan melaksanakan perubahan tersebut pada sistem/ proses.

8. Evaluasi Perubahan.
Pejabat yang terlibat dalam proses yang telah diubah mempelajari dampak perubahan pada produk, proses atau sistem. Departemen Pemastian Mutu (QA) memantau dampak perubahan pada proses mengenai keamanan, identitas, kekuatan, kemurnian dan mutu produk.

Protap (Standar Prosedur Operasional/ SPO)

Pengendalian Perubahan:

Industri Farmasi harus menyiapkan Prosedur Tetap tentang Pengendalian Perubahan. Di dalam Protap Pengendalian Perubahan hendaklah secara rinci menjelaskan tujuan dari perubahan, manfaat perubahan, dampak yang mungkin terjadi akibat perubahan dan mengusahakan seminimal mungkin dampak negatif. Pada Protap harus dijelaskan peranan Departemen Pemastian Mutu sebagai pihak yang memberikan persetujuan tertulis mengenai suatu usulan perubahan. Protap hendaklah menjelaskan penanganan terhadap perubahan prosedur.

Berbagai penyimpangan atau perubahan yang terjadi akibat perubahan hendaklah didokumentasikan dan dilakukan trend analysis. Jika hasil trend analysis menunjukkan kecenderungan negatif maka perlu dilakukan revalidasi. Sarana penunjang, proses, dokumen dan peralatan yang digunakan dalam pembuatan obat dievaluasi dalam Pengendalian Perubahan sebelum suatu perubahan dilakukan.

CATATAN PERUBAHAN :

Departemen Pemastian Mutu menyediakan log-book (buku catatan) perubahan terhadap proses, bahan, metode, peralatan, sarana penunjang dan dokumen.

RIWAYAT PERUBAHAN :

Riwayat perubahan terhadap semua dokumen CPOB disimpan, termasuk ketentuan yang diubah, tanggal perubahan dan tanda tangan pejabat yang memberikan persetujuan

Kajian dan Evaluasi setiap perubahan :
Industri Farmasi melalui Departemen Pemastian Mutu menyediakan Protap untuk melakukan Kajian dan Evaluasi setiap perubahan yang berdampak terhadap registrasi obat, stabilitas serta validasi dan hasil kajian didokumentasikan.

Personalia :

Personil yang terlibat dalam pembuatan obat memperoleh pelatihan dalam penerapan Protap Pengendalian terhadap Perubahan, Kegiatan pelatihan didokumentasikan.

Protap Pengendalian Perubahan :

Industri Farmasi melalui Departemen Pemastian Mutu menyiapkan prosedur tertulis untuk identifikasi, dokumentasi, pelaksanaan tinjauan ulang yang memadai dan persetujuan perubahan pada bahan awal, spesifikasi, metode analisis, fasilitas, sistem penunjang, peralatan (termasuk perangkat keras komputer), tahap-tahap proses, label dan bahan pengemas dan perangkat lunak komputer. Contoh-contoh mengenai dokumen Pengendalian Perubahan dapat dilihat pada buku Petunjuk Operasional Penerapan

Cara Pembuatan Obat yang Baik 2006.

Pengendalian Perubahan :
Prosedur Pengendalian Perubahan harus mencakup perencanaan berikut antisipasi dampak yang mungkin timbul karena perubahan pada fungsi,operasi dan kinerja. Pengendalian Perubahan harus merupakan proses yang formal mengikuti prosedur yang telah ditetapkan sebelumnya yang disusun pada Dokumen Pemastian Mutu.

Setiap modifikasi terhadap peralatan, sistem, proses atau prosedur dapat mengubah parameter atau dapat mempengaruhi hasil.

Oleh karenanya, setiap perubahan yang dilakukan setelah validasi awal yang lengkap harus selalu dikendalikan.Validasi ulang terhadap sistem atau proses atau sistem lain mungkin diperlukan, tergantung pada signifikansi dari perubahan tersebut. Tidak dibenarkan ada pe-rubahan pada peralatan/ proses/ sistem/ pengujian tanpa adanya peninjauan formal dan tanpa persetujuan melalui prosedur pengendalian perubahan.

Setiap usulan perubahan yang ada relevansinya dengan CPOB harus dirancang, ditinjau ulang dan disetujui oleh pejabat yang berwenang (Pemastian Mutu). Usulan hendaklah disiapkan oleh departemen yang mengajukan usulan perubahan, ditinjau dan disetujui oleh Tim pengendalian Perubahan yang terdiri dari Pimpinan Departemen Pemastian Mutu, departemen lain yang relevan dan dalam hal tertentu diminta keterlibatan pimpinan puncak

Beberapa Contoh usulan perubahan :
Usulan perbahan yang sering terjadi pada pembuatan obat misalnya adalah :

1. Perubahan Ukuran Bets.
Perubahan ukuran bets menjadi bets yang lebih besar atau bets yang lebih kecil. Perubahan ukuran bets memerlukan perubahan mesin/ peralatan atau perubahan pada proses pembuatan.

Perubahan ini memerlukan kualifikasi mesin dan peralatan jika menggunakan mesin/ peralatan baru, perubahan formula untuk satu bets, perubahan proses pembuatan dan kemungkinan perubahan pada stabilitas produk obat. Kebutuhan yang diperlukan adalah :

a. Catatan Pengolahan Bets
Karena ukuran bets berubah, maka jumlah bahan awal yang digunakan untuk pembuatan satu bets juga berubah, juga kemungkinan diperlukan perubahan pada proses produksinya.

b. Validasi Proses
Jika industri farmasi sudah memiliki cukup pengalaman pada pembuatan produk obat tersebut, validasi proses yang akan dilakukan cukup validasi kongkuren (concurrent validation).

c. Studi stabilitas
Perubahan ukuran bets memerlukan studi stabilitas ulang.

2. Perubahan mesin/ peralatan pada proses.
Perubahan mesin/ peralatan pada proses pembuatan memerlukan :

a. Kualifikasi mesin/ peralatan.
Kualifikasi meliputi Kualifikasi Rancang Bangun,Kualifikasi Instalasi, Kualifikasi Operasional,Kualifikasi Kinerja.

b. Validasi Proses.
Diperlukan validasi proses jika ada perubahan peralatan yang spesifik

c. Validasi Proses Pembersihan
Pemakaian mesin/peralatan baru memerlukan validasi proses pembersihan untuk memastikan bahwa residu produk tidak secara signifikan mencemari produk berikutnya yang menggunakan mesin/ peralatan tersebut.

d. Studi Stabilitas
Dalam kasus-kasus tertentu diperlukan studi stabilitas

3. Perubahan pada Proses Pembuatan.

Perubahan proses pembuatan tanpa perubahan komposisi memerlukan :

a. Catatan Pengolahan Bets.
Karena proses pembuatan berubah, maka langkah-langkah proses pembuatan obatpun berubah sehingga dibutuhkan Catatan Pengolahan Bets yang baru.

b. Validasi Proses.
Perubahan Proses Pembuatan memerlukan informasi baru tentang langkah dan kondisikondisi yang diperlukan pada proses pembuatan agar diperoleh hasil produk yang memenuhi persyaratan sesuai dengan yang telah ditetapkan. Untuk itu perlu dilakukan validasi proses. Validasi proses yang akan dilakukan adalah validasi prospektif karena perubahan proses pembuatan merupakan hal yang baru yang belum pernah dilakukan sebelumnya.

c. Studi Stabilitas
Perubahan pada Proses Pembuatan obat memerlukan Studi Stabilitas.

4. Perubahan pemasok Bahan Awal.

Bahan Awal harus diperoleh dari pemasok (vendor) yang telah lulus evaluasi pemasok yang dilaksanakan oleh industri farmasi. Seringkali industri farmasi mengalami hambatan pasokan bahan awal karena faktor penyebab diluar kemampuan industri farmasi untuk mengatasinya sehingga industri farmasi mencari bahan awal dari vendor lain.

Proses pembuatan (sintesa) bahan awal di pabrik pembuat bahan awal antara suatu pabrik dengan pabrik yang lain tidak selalu sama, juga kemungkinan bahan kimia (termasuk pelarut) yang digunakan pada sintesa bahan awal tidak sama. Pengotor (impurities), bentuk kristal dan ukuran kristal produk yang dihasilkan juga tidak selalu sama.

Perubahan pemasok bahan awal memerlukan :

a. Validasi Proses.
Perbedaan bahan awal karena perbedaan pembuatnya dapat menyebabkan perubahan pada kondisi pengendalian selama proses produksi sehingga diperlukan validasi ulang. Biasanya validasi yang dilakukan adalah validasi kongkuren.

b. Validasi Metode Analisis.
Bahan awal dari pabrik yang berbeda menyebabkan kemungkinan perbedaan pada pengotor, produk uraiannya, bentuk dan ukuran kristal, sisa pelarut dan lain sebagainya. Metode Analisis yang biasa digunakan kemungkinan tidak memberikan hasil yang memuaskan. Analisis kualitatif analisis kuantitatif dan analisis lainnya dari bahan awal perlu divalidasi ulang.

5. Perubahan pada Bahan Pengemas Primer.
Industri farmasi melakukan perubahan bahan pengemas primer, misalnya mengubah ketebalan aluminium foil untuk strip dan blister, mengubah kemasan dari strip ke botol dan sebagainya.

Perubahan bahan pengemas primer memerlukan :

a. Catatan Pengemasan Bets.
Industri farmasi belum memiliki Catatan Pengemasan Bets yang menggunakan bentuk kemasan yang baru, sehingga diperlukan Catatan Pengemasan Bets

b. Validasi Proses Pengemasan.
Perubahan Proses Pengemasan memerlukan informasi baru tentang langkah dan kondisikondisi yang diperlukan pada proses pengemasan agar diperoleh hasil produk jadi yang memenuhi persyaratan sesuai dengan yang telah ditetapkan. Untuk itu perlu dilakukan Validasi Proses Pengemasan. Validasi Proses yang akan dilakukan adalah validasi prospektif karena perubahan proses pengemasan merupakan hal yang baru yang belum pernah dilakukan sebelumnya.

c. Studi Stabilitas.
Perlu dilakukan Studi Stabilitas karena perubahan kemasan misalnya perubahan ketebalan aluminium pada strip atau blister, perubahan bentuk kemasan dari strip/ blister ke botol.

KESIMPULAN

Pengendalian Perubahan merupakan kegiatan yang sangat penting untuk dilakukan di industri farmasi. Pengendalian Perubahan merupakan bentuk pemastian mutu suatu industri farmasi dan pada penerapannya memerlukan kerja sama dari semua departemen yang terlibat dalam pembuatan obat. Prosedur tetap Pengendalian Perubahan hendaklah secara rinci menjelaskan tujuan dari perubahan, manfaat perubahan, dampak yang mungkin terjadi akibat perubahan dan mengusahakan seminimal mungkin dampak negatif. Penerapan Pengendalian Perubahan memerlukan perbaikan terus menerus untuk meningkatkan kinerja pemastian mutu di industri farmasi.

Referensi
1. Simon G.Turner (editor) : Pharmaceutical Engineering Change Control , 2nd ed. , Interpharm/ CRC,2004, p.2-4,16.
2. Badan POM RI, Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik, 2006,hal. 121-122
3. Badan POM RI, Petunjuk Operasional Penerapan Cara Pembuatan Obat yang Baik, 2006 (2009),hal 16-22
4. Willig,Sydney H, Stoker James R, Good Manufacturing Practice for Pharmaceuticals, A Plan for Total Quality Control,4th ed, Marcel Dekker,Inc.p 90-91.
5. PT.ISFI Millenium, Materi Pelatihan Penanganan Perubahan (2009)

Basuki Hadi
Apoteker Praktisi Industri Farmasi, Bandung.
Dosen L.b. pada Program Studi Profesi Apoteker Sekolah Farmasi ITB, Fakultas Farmasi
Universitas Padjajaran dan Jurusan Farmasi FMIPA Universitas Jenderal Achmad Yani

#Dexa Medica

loading...