1. Pendahuluan

Istilah kanker berasal dari bahasa Latin yang artinya adalah kepiting. Penyakit kanker, diibaratkan seperti keganasan capit-capit lengan kepiting oleh Hippocrates, yang mengamati bahwa penyakit kanker dapat menyebar di dalam tubuh dan biasanya berakhir pada kematian.

Apakah sel kanker itu? Secara umum sel kanker didefinisikan sebagai sel yang tidak normal, yang tumbuh serta berkembang biak secara cepat dan tidak terkendali. Sel kanker tidak peduli dengan keterbatasan zat makanan, ruang dan fakta kalau mereka harus berbagi dengan sel-sel normal yang ada di sekitarnya. Lebih jauh dari itu, mereka mengabaikan perintah untuk berhenti berbiak oleh tubuh yang bersangkutan.

Sel tubuh yang normal juga tumbuh, membelah diri dan pada saat tertentu mereka akan mati. Akan tetapi pada sel kanker, mereka terus tumbuh, memperbanyak diri dan berusaha menghindari kematiannya (apoptosis), lebih buruk lagi kecepatan pertumbuhan sel kanker jauh melebihi sel-sel yang normal.

Secara garis besar kanker dibagi menjadi dua kelompok yaitu, kanker jinak dan kanker ganas. Kanker jinak (benign) memiliki kecenderungan untuk tumbuh lebih lambat dari kanker ganas dan mereka tidak menyebar ke organ lain di dalam tubuh.

Sedangkan kanker ganas (malignant) memiliki pertumbuhan sel yang sangat cepat, dapat menginvasi serta menghancurkan jaringan di sekitarnya dan pada fase tertentu akan menyebar ke organ-organ lain di dalam tubuh.

Pertanyaannya adalah, bagaimana sel kanker ini tumbuh dan berjalan lebih cepat dari sel normal, yang pada akhirnya mereka akan mencari pembuluh- darah atau –lymph untuk selanjutnya menyebar ke organ tertentu di dalam tubuh (metastasis)?

Ada tiga tipe gen yang bertanggung jawab atas proses di atas yaitu, gen-gen yang jahat (oncogenes), gen-gen yang baik (tumor suppressor genes) dan gen-gen yang berfungsi memperbaiki gen lain yang rusak (mismatch-repair genes).

2. Sel Berjalan (The Crawling Cells)

Terbentuknya sel kanker dan kemampuannya untuk ‘berjalan’, metastasis, adalah suatu proses yang sangat kompleks, yang melibatkan banyak gen di dalamnya. Pada perjalanannya, satu sel kanker harus melepaskan diri dari kelompoknya (primary tumor) untuk mengadakan invasi ke daerah sekitarnya, berusaha menembus pembuluh lymph atau secara langsung mencari pembuluh darah, berjuang melawan proses pertahanan tubuh (host immune defense), berhenti di organ tujuannya dan memulai berkembang biak di lingkungan barunya (secondary tumor).1

Dari sekian banyak oncogene yang berperan dalam proses metastasis, Rassuperfamily dari small GTP-binding proteins merupakan yang paling banyak dipelajari. Ras-superfamily terdiri dari 130 members diantaranya Ras, Rho, Arf/Sar 1 dan Rab/Ran-subfamilies.2 Semua aspek dari sel berjalan, invasi, termasuk polarisasi dari sel, remodeling cytoskeletal dan penerimaan signal-signal keganasan dari luar sel dikendalikan oleh Rho-GTPases.3

Rho-GTPases subfamily terdiri dari monomeric GTP-binding proteins dengan berat molekul rendah, ~20-30 kilo-Dalton (kDa), yang pada sel fibroblast normal juga sangat dibutuhkan untuk sel bermigrasi, akan tetapi over-ekspresi dari protein-protein ini akan merangsang sel-sel epitel untuk bermigrasi pula.4

3. Rho Protein

Ada tiga kelas Rho family yang paling banyak dipelajari, RhoA, Rac1 dan CDC42, yang merupakan central dogma dari icon sel berjalan. Rho sendiri memiliki tiga isoforms di dalam human genome: RhoA, RhoB dan RhoC, tetapi ketiganya memiliki fungsi yang berbeda dalam keganasan. RhoA dan RhoC merupakan aktor utama dalam proliferasi dan transformasi sel menjadi ganas, sementara itu RhoB merupakan tumor suppressor gene yang akan menjadi balance dari kedua gen yang lain.2

Rho protein sangat berperan dalam meregulasi perubahan bentuk sel, polaritas dan pergerakannya melalui mekanisme kontraksi actin myosin, cell adhesion, dan microtubule dynamic.5 Layaknya seperti manusia, sel kanker juga memiliki kerangka, otot dan indra peraba, yang kombinasi dari semuanya akan membuat sel kanker dapat berjalan ke arah yang dia inginkan (Gambar 1).

Gambar 1. The crawling cell (Ridley AJ. J Cell Sci. 2001; 114: 2713-22)

4. Rho Protein dan Kanker

Hal yang paling nyata dari keterlibatan RhoA dan RhoC dalam membuat sel menjadi ganas adalah apabila kita mempelajarinya langsung pada pasien dengan kanker ganas. Ekspresi berlebihan dari RhoA dan RhoC kami temukan pada pasien kanker esophagus stadium lanjut, yang keberadaanya berhubungan dengan parameter klinis seperti kedalaman invasi masa tumor, distant metastasis, invasi ke pembuluh lymph dan pembuluh darah. Di samping itu pasien-pasien yang positif memiliki ekspresi yang berlebihan dari RhoA ini akan memiliki prognosis yang jauh lebih buruk. 6,7

Gambar 2. Ekspresi RhoA di kanker esophagus ( A)6 dan ekspresi RhoC di IBC (B).8

Sementara itu RhoC diidentifikasikan oleh Merajver group (The University of Michigan Cancer Center, Ann Arbor, MI, USA) sebagai marker keganasan bagi pasien kanker payudara. Inflamatory breast cancer (IBC) adalah phenotype yang sangat invasive dan memiliki kemampuan metastasis yang tinggi, Merajver et al., mendapatkan bahwa RhoC terekspresi pada lebih dari 90% penderita IBC dibandingkan yang non-IBC.8 Gambar 2., menunjukan ekspresi dari Rho-family di cancer cell nest.

Uniknya dari kedua Rho protein ini, kerusakan gen (mutation) tidak didapatkan di dalam RhoA dan RhoC. Ekspresi yang berlebihan dari Rho-family disebabkan karena regulasi yang salah di Rho-regulatory proteinnya (yang perlu ATP untuk aktifitasnya).

5. Property Keganasan dari RhoA dan RhoC

Secara biomolekular, kedua jenis Rho protein ini memiliki 94% primary sequence yang identik (hanya berbeda 11 asam-amino saja), perbedaan dasarnya hanya terdapat di daerah C-terminal. Sedangkan pada daerah N-terminal, mengandung banyak asam amino yang mengikat GTP bersama dengan region switch-1 dan switch-2 untuk mengaktifkannya dari status GDP-bound menjadi GTP-bound, dengan kata lain N-terminal adalah daerah yang penting untuk memulai aktifitasnya.

Data-data klinis menunjukan pentingnya peranan Rho-GTPases ini, yang merangsang kami meneliti lebih jauh peranan keduanya dalam keganasan sel kanker esophagus secara in vitro dan in vivo menggunakan hewan percobaan (Gambar 3).

Gambar 3. BALB/c nude (nu/nu) mice disuntik hasil transfeksi gen RhoA dan RhoC.9

Penulis melakukan tehnik transfeksi gen (memaksa suatu sel untuk menghasilkan gen yang kita inginkan dan dalam percobaan ini digunakan pMX-IRES-GFP yang mengandung green fluorescence protein sebagai ekspresi vector-nya) untuk menghasilkan bentuk aktif dari RhoA, RhoC dan bentuk non-aktif dari RhoA.

Hasil in vitro menunjukan bahwa dengan menggunakan tehnik proliferation- dan migration-assay, bentuk aktif RhoA dan RhoC meningkatkan kemampuan sel berbiak dan berjalan lebih cepat dari sel yang hanya ditransfeksikan dengan bentuk non aktifnya. Hal ini juga terbukti pada hewan percobaan yang disuntikan bentuk aktif dari kedua protein ini lalu dibandingkan dengan tikus kontrolnya (mock) (Tabel 1).9




Kesimpulan dari study ini adalah RhoA lebih berperan dalam pertumbuhan sel kanker dibandingkan RhoC, sementara itu RhoC lebih berperan dalam menginduksi metastasis jauh (seperti paru-paru dan liver). Aktifasi keduanya akan menyebabkan oncogene-lain aktif bersama-sama mereka (down-stream effectors). Rho protein berkemampuan untuk mengubah sel menjadi phenotype yang lebih ganas.

6. Penutup

Dewasa ini semakin banyak informasi yang kita ketahui tentang keganasan penyakit, salah satunya peranan Rho-GTPases, yang berefek dalam pertumbuhan tidak terkontrol, yang merangsang sel untuk berjalan dan menyebar ke luar daerah asalnya.

Pengetahuan dasar tentang keganasan ini akan merangsang pemikiran para peneliti dan praktisi kedokteran untuk dapat memutus mata rantai proses keganasan dan mengembangkan obat-obatan yang dapat mentarget jalur-jalur keganasan ini.

Daftar Pustaka

[1] Fidler I.J. Critical factors in the biology of human cancer metastasis. Cancer Res 1990; 50: 6130-6138.
[2] Takai Y, Sasaki T, Matozaki T. Small GTP-binding proteins. Physiol Rev 2001; 81: 153-208.
[3] Sahai E, Marshall C.J. Rho-GTPases and cancer. Nat Rev Cancer 2002; 2: 133-142.
[4] Ridley A.J, Comoglio P.M, Hall A. Regulation of scatter factor/hepatocyte growth factor responses by Ras, Rac, Rho in MDCK cells. Mol Cell Biol 1995; 15: 1110-1122.
[5] Faried A, Nakajima M, Sohda M, et al. Role of Rho GTPase and its malignancy potential of human ESCC cells. Presented in the 4th International Symposium on Cancer Research and Therapy (Nov 19-20, 2004, Tokyo, Japan) and the 9th Gunma Gene Transfer meeting (Jan 25, 2005, Gunma, Japan).
[6] Faried A, Nakajima M, Sohda M, et al. Correlation between RhoA overexpression and tumour progression in esophageal squamous cell carcinoma. Eur J Surg Oncol 2005; 31: 410-414.
[7] Faried A, Faried Usman N, et al. Clinical and prognostic significance of rhoA and rhoC genes expression in esophageal squamous cell carcinoma. Submitted: Annals of Surgical Oncology 2007.
[8] Kleer C.G, van Golen K.L, Zhang Y, et al. Characterization of RhoC expression in benign and malignant breast disease: a potential new marker for small breast carcinomas with metastatic ability. Am J Pathol 2002; 160: 579-584.
[9] Faried A, Faried L.S, Kimura H, et al. RhoA and RhoC proteins promote both cell proliferation and cell invasion of human ESCC cell lines in vitro and in vivo. Eur J Cancer 2006; 42: 1455-1465.

Sumber: Inovasi

loading...